Die Geschichte spielt in Berlin. Lolas Freund Manni, der als Kurier für einen Hehler arbeitet, lässt eine Plastiktüte mit 100.000 Mark in der U-Bahn liegen. Nun hat er noch 20 Minuten Zeit, bis sein Auftraggeber kommt, um das Geld abzuholen. Das sind auch 20 Minuten für Lola, um ihrem Freund aus der Patsche zu helfen. Der Zuschauer verfolgt, wie Lola durch die Stadt rennt und versucht, das Geld zu beschaffen. Sie hetzt durch die Straßen zur Bank, deren Direktor ihr Vater ist, um ihn um Geld zu bitten. Als der ablehnt, überfallen Manni und Lola einen Supermarkt. Auf der Flucht wird Lola von einem nervösen Polizisten versehentlich erschossen.

In einer Zwischensequenz liegen Lola und Manni nebeneinander und rauchen. Sie stellt ihm Fragen zur Natur seiner Liebe zu ihr, und ob ihre Beziehung nicht letztlich nur ein Produkt des Zufalls sei.

Als Lola tödlich verletzt auf der Straße liegt, fängt der Film von vorne an: Er springt zurück zum Ende ihres Telefonats mit Manni, und sie versucht wieder, das Geld von ihrem Vater zu bekommen. Ein Detail ist allerdings anders und führt zu einem völlig anderen Handlungsverlauf, in dem Lola mit Waffengewalt die Bank ihres Vaters beraubt. Sie bringt Manni das Geld; er wird jedoch von einem Rettungswagen überfahren, als er die Straße überquert um zu ihr zu gelangen.

Es folgt wieder eine Zwischensequenz. Diesmal stellt Manni Lola Fragen und möchte wissen, ob ihr Leben im Falle seines Todes nicht trotz ihrer Liebe zu ihm ganz normal weiter gehen würde.

Der Film beginnt zum dritten Mal. Lola kommt zur Bank, sieht ihren Vater jedoch gerade wegfahren. Sie läuft durch die Stadt und bittet Gott um Hilfe. In einem Spielcasino setzt sie ihre letzten 100 Mark beim Roulette zweimal hintereinander auf die 20, gewinnt und läuft zu Manni. Der hat unterdessen sein Geld von dem Obdachlosen zurückbekommen, der es aus der U-Bahn mitgenommen hat. Die Situation ist gerettet. Der Film endet damit, dass Manni Lola fragt, ob sie gerannt sei und was sie in ihrer Tasche habe.

Lola stößt den ganzen Film über mit Leuten zusammen, spricht kurz mit ihnen oder läuft einfach an ihnen vorbei, und deren Leben verläuft ausgehend davon in jedem Durchgang des Films völlig unterschiedlich, was in einer Abfolge von Schnappschüssen kurz gezeigt wird (In einem Szenario gewinnt eine Frau im Lotto und wird reich, in einem anderen Szenario bleibt sie arm, und Sozialarbeiter nehmen ihr das eigene Kind weg).

„‚Lola rennt‘ ist wahrscheinlich ‚der‘ deutsche Film der späten 90er Jahre. Schnell, pulsierend, dynamisch ist der Thriller, der auf herausragende Weise das Lebensgefühl dieser Zeit einfängt.
- Filmstarts.de